芳香化酶 （aromatase, 也即CYP19A）, 是體內(nèi)負(fù)責(zé)雌激素生物轉(zhuǎn)化的限速酶, 它能將雄激素催化雌激素, 如圖1所示。因而通過抑制芳香化酶活性調(diào)節(jié)雌激素在體內(nèi)的合成, 成為治療乳腺癌的另一途徑。20世紀(jì)70年代就報(bào)道了*批具有芳香化酶抑制作用的化合物[5]。隨后的研究發(fā)現(xiàn), 這些化合物對芳香化酶的選擇性以及作用強(qiáng)度都不高。目前已有高活性和高選擇性的第三代芳香化酶抑制劑被發(fā)現(xiàn), 其中已有3個(gè)化合物被美國FDA批準(zhǔn)上市。已有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明對于絕經(jīng)后婦女, 單一芳香化酶抑制劑治療的療效優(yōu)于他莫昔芬[6], 因此, 芳香化酶抑制劑的作用越來越受到重視。 近來年芳香化酶的結(jié)構(gòu)和催化作用機(jī)制的研究都有了突破性進(jìn)展, 其抑制劑的來源和結(jié)構(gòu)種類也有了較大的發(fā)展。本文簡要介紹了芳香化酶的結(jié)構(gòu)和催化機(jī)制, 綜述了近年來對芳香化酶具有抑制作用的甾體及非甾體類化合物, 著重介紹了芳香化酶的非甾體類抑制劑, 并分析了各類化合物的構(gòu)效關(guān)系。  

 芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物轉(zhuǎn)化 

芳香化酶的結(jié)構(gòu) 2009年, *個(gè)芳香化酶和其天然底物雄烯二酮復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)被成功解析[7], 這為闡明芳香化酶的催化機(jī)制以及抑制劑發(fā)現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。晶體結(jié) 構(gòu) （PDB號: 3EQM） 顯示芳香化酶的活性口袋大約為400 Å3 （1 Å = 0.1 nm）, 底物雄烯二酮以一種舒展的構(gòu)象結(jié)合在其中。芳香化酶包含一個(gè)血紅素基團(tuán)和由503個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈, 折疊方式和其他細(xì)胞色素P450的晶體結(jié)構(gòu)高度相似, 由12個(gè)α螺旋和10個(gè)β片段組成, 如圖2所示。底物雄烯二酮的17位羰基氧與酶β3環(huán)上的Met374形成一個(gè)距離為2.8 Å的氫鍵, 與Arg115的NH1有一個(gè)弱的結(jié)合 （3.4 Å）;  3位羰基氧與Asp309形成一個(gè)約為2.6 Å的氫鍵。此外, 還有多個(gè)氨基酸殘基圍繞在底物周圍, 組成了芳香化酶的活性口袋。晶體結(jié)構(gòu)顯示[8]: F螺旋、I螺旋、K螺旋-β3環(huán)、β3環(huán)、β8-β9環(huán)、B-C環(huán)是構(gòu)成活性口袋的主要二級結(jié)構(gòu), 而Arg115、Ile133、Phe134、Phe221、Trp224、Ala306、Thr310、Val370、Val373、Met374和Leu477等氨基酸殘基都與雄烯二酮有直接的范德華作用。 芳香化酶的308號殘基是脯氨酸, 這是芳香化酶的*結(jié)構(gòu), 其他的P450酶在此位置均被其他殘基占據(jù)。Pro308使芳香化酶I螺旋的主線產(chǎn)生3.5Å左右的偏移, 從而使得酶的活性位點(diǎn)更加易于與雄烯二酮的結(jié)合。該結(jié)構(gòu)也能穩(wěn)定Ala306和Thr310之間的氫鍵以及Asp306與水所形成的氫鍵作用。Zhou  等[9]將Pro308突變?yōu)镻he后, 芳香化酶催化被標(biāo)記 底物雄烯二酮的Km值由50.2 nmol·L−1減小為16.1 nmol·L−1。Ser478也是影響底物催化活性的殘基, 它通過兩個(gè)水分子與Arg192形成一個(gè)氫鍵網(wǎng)絡(luò)。Hong等[10]通過突變實(shí)驗(yàn)研究了Ser478和His480對底物催化的影響, 結(jié)果顯示S478A、S478T、H480K、H480Q這幾種突變體催化的產(chǎn)物19-羥基雄烯二酮和19-氧雄烯二酮的含量均比野生型中的含量高。

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